HBOT研究の課題

医学におけるゴールドスタンダードは、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験（RCT）です。
これは、研究者はどのグループが治療を受けているのかを知らず、患者自身も治療を受けているかどうか（プラセボ群）を知らず、患者コホートは、潜在的な交絡因子（年齢、社会経済的地位、性別、人種など）を排除し、可能な限り平等になるようにランダム化されることを意味します。

交絡因子としては、あるグループに病人が多すぎる、あるグループに高齢者が多すぎる、あるグループに特定の疾患が多すぎるなど、挙げればきりがありません。

しかし、RCTには問題点もあります。
（特定の介入を除き）グループ間の食事やライフスタイルを対照とした研究はほとんどなく、グループ間の腸内細菌叢含有量を対照とした研究はさらに少ないでしょう。日光への曝露はどうでしょうか？睡眠時間は？ホルモンレベルはどうでしょうか？

研究が特にこのデータを求めていない場合、これらの要因（およびその他100以上の要因）はいずれもコントロールされません。容易にコントロールできない（あるいはそもそも測定できない）交絡因子をすべてコントロールするために、研究者は比較対象とする患者群を大規模に選定することを目指します。理想的には、治療群と比較群を合わせて数千人の患者を対象とすることです。

こうすることで、これらの「その他の」交絡因子は魔法のように自然にバランスを取ります。しかし、本当にそうなるのでしょうか？答えは、時々はそうかもしれませんが、常にそうであるとは断言できません。

さて、HBOTの臨床試験について見てみましょう。高圧酸素療法では、患者が治療のために入らなければならないチャンバーの関係上、RCT（ランダム化比較試験）の実施が非常に困難です。片方の患者がチャンバーに入り、もう片方の患者が入らない場合、両群の体験に違いが生じ、RCTの基準を満たさなくなります。

HBOT群は症状が改善し、もう片方の患者は改善しない場合、治療自体が効果があったのでしょうか？それとも、チャンバーに入ることが何らかの心理療法的効果があったのでしょうか？

その結果、ほとんどのHBOT試験では、治療群とプラセボ群の全員をチャンバーに入れ、試験の治療群では「実治療」（または試験中の治療）のみを行うという手法が取られています。

プラセボと偽治療
定義上、プラセボではなく、何らかの処置を伴うプラセボ治療を指す場合は「偽治療」という言葉を使用します。これは、HBOT試験における「偽治療」群にも適用され、膝の偽手術を受けた患者にも当てはまります。

後者の例では、両方の患者が手術室に運ばれます。治療群は手術を受けます。偽治療群は皮膚を切開しますが、手術は行いません。その後、両群とも手術を受けたように見える縫合が施されます。その後、両群の成績などが比較されます。

理論上、これらのHBOT試験はまさにこれを行っています。一方の参加者群を「治療」し、もう一方の参加者群をチャンバーに入れ、治療しているふりをします。しかし、実際にはそう単純ではありません！

HBOT環境にいると、ある量の海水の中で感じる圧力をシミュレートすることになります。そして、この圧力をシミュレートすると、耳の中にその圧力を感じることになります。

そのため、これを真の「模擬」治療にするためには、「模擬」グループも「その圧力変化を感じる」必要があり、チャンバー内で同じ経験をする必要があります。

そうでなければ、模擬参加者はチャンバーを出て、当然のことながら、治療効果の調査のために圧力変化を受けている治療グループの人たちと話をすることになります。耳に圧力がかかっていないことに気づいた彼らは、自分がプラセボグループであることをすぐに悟り、研究全体を台無しにしてしまうでしょう。

これを防ぐため、多くのHBOT研究では、適応症に応じて100%酸素で1.5ATAから3.0ATA（またはそれ以上）の治療深度まで加圧された患者と、21%（海面）の加圧酸素を用いた1.3ATAの「偽治療」を比較します。

1.1ATAや1.2ATAが使用される場合もありますが、最近では、1.3ATAまで急速に加圧した後、患者を1.1ATAまで徐々に下げることで、可能な限り偽治療に近い状態を目指している研究もあります。

他の研究では、実際には治療群と同じ圧力を使用しながら、窒素と酸素の混合比のみを変更することで、偽治療群に注入される酸素の量は、通常1.3ATA程度のより弱い圧力になります。

圧力と生理機能
では、圧力が生理機能に直接及ぼす影響はどうでしょうか？ 圧力のわずかな変化でさえ、血管や細胞壁に直接影響を与え、剪断応力を引き起こし、細胞レベルでのエネルギー産生に直接寄与します。また、圧力は血流とリンパの流れを増加させ、解毒にも役立つと考えられます。

したがって、1.3ATAで21%酸素を投与した場合と2.0ATAで100%酸素を投与した場合を比較することは、模擬試験と治療試験ではありません。どちらも生理機能を変化させるため、2種類の高圧療法を比較する方が適切です。

同じ圧力（例えば2.0ATA）を使用しながら、窒素と酸素の混合比を変えて治療／模擬試験とする研究でも同様です。彼らは、圧力が循環に及ぼす甚大な影響を見落としています。さらに、このような混合比では窒素濃度が増加するため、精神状態の変化（窒素酔い）がさらに悪化し、治療効果をもたらす可能性のある反応性窒素種の増加につながる可能性があります。

HBOT試験におけるRCTの問題を克服する2つの方法
HBOT試験におけるRCTの問題は、この分野の多くの同僚によって長年指摘されてきました。HBOT試験で真のRCTを実施するには、実際には2つの方法しかありません。1つ目は、患者を完全に鎮静させ、人工呼吸器を装着することです。患者は自分が治療を受けているのかどうか全く分かりません。また、これらの患者は自力で圧力を均等に調整することができないため、耳にチューブを挿入して圧力を均等に調整します。

まさにこの試験設計は、外傷後に神経集中治療室に入院した重度のTBI患者を対象とした研究で実施されました。すべての患者は、圧力を軽減するために脳に穿頭孔を開けるなどの標準的な治療を受けました。HBOTを受けた患者は鎮静され、人工呼吸器を装着し、耳にチューブを挿入されました。しかしもちろん、HBOTを受けている間、患者はこれらのことに気づいていませんでした。

挿管と鎮静を必要としないRCTの方法がおそらくもう1つあると私は主張します。ただし、その方法は必ず耳管チューブを必要とします。治療群と模擬群の両方にチューブが挿入され、どちらも治療による圧力を感じなくなるため、模擬群には圧力変化を反映する「音」がチャンバー内に聞こえる限り、結果は同じになります。

しかし、この研究デザインはこれまで実施されていません。その理由は、承認されるすべての研究が、いわゆる機関審査委員会（IRB）の承認を必要とするためです。これは良いことです。なぜなら、数週間にわたって絶食させたり、精神病になるまで睡眠を妨害したりするような非常識な行為を防ぐことができるからです（そう、これらの研究はどちらも20世紀半ばに行われたのです！）。

耳管チューブの問題点は、挿入後に聴力が低下する可能性がわずかながらあることです。成人の場合、この処置自体はクリニックで鎮静なしで行うことができますが、軽度の難聴が生じる可能性があるため、重度のTBIのような特別な状況を除き、この方法は研究計画戦略として実行可能ではありませんでした。

残念ながら、RCTとして設定された多くの研究、特に軽度または低圧HBOTが神経損傷に有効かどうかを調べた研究は、上記の偽試験の枠組みを用いて否定的な結果となりました。つまり、「全員が改善した」という結果になり、HBOTの本来の目的である投与量試験ではなく、HBOTが効かないことを示す研究であると解釈されてしまいました。

これは、軍が数百万ドルを費やして実施したTBIに関する複数の研究にも当てはまりました。すべての試験において、研究に参加したすべてのグループが改善しました。偽試験群（全員が圧力を受け、またはより多くの酸素を循環に供給した）は改善しました。治療群も同様に改善しました。しかし、改善の差は「統計的に有意」となるほどで​​はなかったため、軍は外傷性脳損傷（TBI）に対するHBOTの使用を完全に無視しました。退役軍人にHBOTを導入するための大規模な取り組みは依然として行われていますが、この研究の誤解を招く結果によって、これらの取り組みは妨げられています。

HBOTに関するRCTの成果
神経系以外のHBOT適応症に関しても、RCTは依然として有効です。放射線障害や糖尿病性足潰瘍など、偽治療深度と21%酸素を用いた場合と、2.0 ATAまたは2.4 ATAの深圧HBOTと100%酸素を用いた場合を比較するRCTは数多くあり、後者は前者と比較して大きなメリットがあります。

解決策
RCTには様々な問題があるため、イスラエルをはじめとする多くの研究者が、クロスオーバーデザインのRCTという概念をHBOT試験に初めて導入しました。この種の研究では、対象とする介入を全員が受けますが、その時期は異なります。各グループはランダム化され、人口統計学的および対象とする治療法についてマッチングされます。例えば、すべての研究参加者は、研究登録の6か月前から3年前までに脳卒中を経験しています。その後、上記のように患者をマッチングします。

マッチングが完了すると、両患者は同じ介入を受けますが、その時期は異なります。また、同じ検査も同時に受けます。良い例として、イスラエルの脳卒中研究が挙げられます。

開始時点0で、全員が脳のSPECTスキャンを受けます（治療成果のモニタリングについては、後述の章を参照）。その後、最初の治療群（A群とします）は2ヶ月間にわたり40回のHBOTセッションを受けます。治療群A（SPECTも受けた）はHBOTを受けません。

2ヶ月後、A群とB群の両方が再びSPECTスキャンを受け、その後両群はクロスオーバーします。その後、B群は40回のHBOT治療を受けます。

B群が40回の治療を受けた後、A群とB群の両方が再びSPECTスキャンを受け、経過を評価します。基本的に、B群はプラセボ群から治療群へとクロスオーバーします。

これらのクロスオーバー試験において、イスラエルは外傷性脳損傷（TBI）、脳卒中、線維筋痛症、アルツハイマー病、その他多くの疾患におけるHBOTの有効性を実証することに成功しています。

最近では、患者を1.3ATAまで急速に降圧した後、1.1ATAまで徐々に降圧することで、HBOTの効果を可能な限り偽薬的、つまり不活性にすることを試みる研究もいくつか行われており、中枢神経系を含む一部の適応症においても、大きな効果が期待されています。

結論
以上が結論です。HBOTを用いた真のランダム化プラセボ対照試験を実施することは非常に困難であり、ほとんどの研究で用いられている「偽治療」は実際にはHBOTの投与量が少ないだけであり、臨床試験で想定される偽治療のような不活性ではありません。

この研究デザインは、脳と中枢神経系が酸素と圧力に対してより敏感であるため、特に神経系の適応症において大きな課題をもたらしました。その結果、1.5 ATA（酸素100%）の治療群と1.3 ATA（酸素21%）の「sham」群の差を見分けることは非常に困難で、特に小規模な研究においてはなおさらです。

そして、これがHBOT研究における最後の制約、つまり費用です。HBOT試験の実施には費用がかかり、実施するインセンティブもあまりありません。理由は単純です。酸素療法やHBOT治療は特許を取得できないため、臨床試験の終了時に、市場に投入されて数十億ドルの利益を生み出すような薬剤や治療法が存在しないのです。皆さん、まさに私たちの医療制度の歪んだインセンティブが作用しているのです！